流行病学和预防

流行病学

• 全球流行情况：感染率约2.8％，约1.85亿人感染，每年死亡约35万例，确切发病率未知
• 中国流行情况：1 - 59岁人群抗HCV流行率0.43％，属低流行地区，约1000万例；北方高于南方；随年龄上升，男女无明显差异
• 基因型分布：1b和2a常见，1b型为主；西部和南部部分基因型比例有差异；混合基因型少见
• IL - 28B基因型：以rsl2979860 CC型为主，对PegIFNα治疗应答好
• 传播途径：血液传播（输血、破损皮肤黏膜等）、性传播、母婴传播；日常接触一般不传播

预防

• 严格筛选献血员：检测血清抗HCV、ALT和HCV RNA
• 预防经皮肤和黏膜传播：推行安全注射，严格消毒医疗器具，劝吸毒者戒毒，不共用私人物品
• 预防性接触传播：定期检查高危人群，建议使用安全套，进行性教育
• 预防母婴传播：避免羊膜腔穿刺，缩短分娩时间，保证胎盘完整
• 高危人群筛查：按相关标准进行筛查及管理

病原学

• 病毒分类：属黄病毒科肝炎病毒属，基因组为单股正链RNA
• 基因特点：易变异，分6个基因型及多个亚型；准种可能影响DAA治疗敏感性
• 靶位：NS3／4A、NS5A和NS5B是DAA主要靶位
• 灭活方法：对一般化学消毒剂敏感，物理方法可灭活

自然史及发病机制

自然史

• 急性感染：暴露1 - 3周可检测到HCV RNA，部分可自发清除病毒，慢性化率55％ - 85％
• 慢性感染进展：感染20年不同人群肝硬化发生率不同；多种因素促进疾病进展；HCC发生率与肝硬化等有关；肝硬化和HCC是主要死因

发病机制

• 肝损伤原因：免疫学应答，CTL起重要作用
• 慢性化机制：宿主免疫、遗传易感性和病毒共同作用；固有免疫和T淋巴细胞免疫应答有重要作用；体液免疫作用微弱

实验室检查

HCV血清学检测

• 抗体检测：用于筛查，阳性者需检测HCV RNA；部分人群可能出现假阳性或假阴性
• 抗原检测：缺乏HCV RNA检测条件时可用于诊断

HCV RNA、基因型和变异检测

• HCV RNA定量检测：用于现症感染确认、基线分析和应答评估；高灵敏度试剂在不同治疗方案中有不同作用
• HCV基因分型：方法有分子生物学和血清学两类；基因型与治疗方案选择有关
• HCV耐药相关基因检测：检测方法有测序法和体外表型分析法；部分基因型治疗前建议检测耐药突变
• 宿主IL - 28B基因分型：检测方法多种；在含Peg IFNα方案中与SVR相关，DAA方案中无预测价值

肝纤维化的无创性诊断

血清学方法

• APRI评分：用于肝硬化评估，APRI＞2预示肝硬化
• FIB - 4指数：用于显著肝纤维化诊断，FIB - 4＞3.25预示显著肝纤维化

影像学方法

• 瞬时弹性成像（TE）：操作简便、重复性好，能识别肝纤维化和肝硬化；受多种因素影响；与血清学标志物联合可提高诊断准确性
• 其他：ARFI／pSWE、2D - SWE可作替代，MRE适合研究

推荐意见

• 可采用血清学和（或）TE等无创诊断方法判断肝硬化或纤维化，对肝硬化诊断效能更好
• 血清学和TE等联合应用可提高显著肝纤维化诊断准确率，结果不一致时建议肝活检

影像学诊断

• US检查
  • 操作简便、直观、无创、价廉
  • 可协助判断肝脏和脾脏大小形态、血管情况及占位性病变
  • 受仪器、解剖部位及操作者技术经验限制
• CT
  • 肝脏病变诊断和鉴别重要方法
  • 观察肝脏形态、肝硬化情况，发现及鉴别占位性病变
  • 动态增强多期扫描对HCC诊断敏感度和特异度高
• MRI或MR
  • 无放射性辐射，组织分辨率高
  • 多方位、多序列成像，对肝脏组织结构变化显示和分辨率优于CT和US
  • 动态增强多期扫描及特殊增强剂显像鉴别占位性病变优于CT

病理学诊断

• 肝活组织检查对丙型肝炎诊断、炎症活动度和纤维化分期评价等至关重要
• 病理学特征
  • 肝窦内单个核细胞串珠样浸润
  • 汇管区淋巴细胞聚集性浸润，甚至淋巴滤泡样结构形成
  • 小胆管损伤，细胞角蛋白19免疫组织化学染色助鉴别
  • 肝细胞大小泡混合或大泡性脂肪变，基因3型、1型和4型较易见
• CHC病变
  • 活动及进展差异大，与肝脏酶学变化关系欠密切
  • 可见不同程度汇管区周围界面炎、淋巴细胞聚集性浸润、淋巴滤泡形成、小胆管损伤、肝纤维化
  • 明显和进展期肝纤维化可发展为肝硬化
  • 肝细胞及汇管区内铁颗粒沉积增加与HCV进展及IFN治疗反应相关
  • 病毒清除或抑制，肝纤维化及肝硬化可逆转
• 评分系统
  • 肝组织炎症坏死分级（G）、纤维化程度分期（S）采用METAVIR评分系统
  • 肝硬化评价采用Laennec肝硬化评分系统
  • 计算机辅助数字化图像分析测定肝组织胶原面积比例用于肝纤维化定量评价

临床诊断

急性丙型肝炎

• 流行病学史：就诊前6个月内输血史、应用血液制品史或明确HCV暴露史
• 临床表现：全身乏力、食欲减退等，部分患者无症状
• 实验室检查：ALT可轻度、中度升高或正常，6个月内抗HCV和（或）HCV RNA检测阳性
• 诊断条件：（1）+（2）+（3）或（2）+（3）

CHC

• 诊断依据：HCV感染超6个月，或有6个月以前流行病学史，或发病日期不明，抗HCV及HCV RNA阳性，肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎或综合分析结果
• 病变程度判定：肝活检病理学诊断可判定肝脏炎症分级和纤维化分期，HCV单独感染极少引起重型肝炎，重叠感染等情况可发展为重型肝炎
• 肝外表现：类风湿性关节炎、眼口干燥综合征等

治疗目标

• 清除HCV，获得治愈
• 清除或减轻HCV相关肝损伤，逆转肝纤维化
• 阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或HCC
• 提高患者长期生存率与生活质量，预防HCV传播

抗病毒治疗的适应证

PR治疗

• 适用于所有基因型HCV现症感染且无治疗禁忌证患者
• 禁忌证
  • 绝对禁忌证：妊娠或短期内有妊娠计划等
  • 相对禁忌证：中性粒细胞计数绝对值＜1.5x10⁹／L等

DAAs治疗

• 方案：DAA联合PR、DAAs联合RBV、不同DAAs联合或复合制剂
• 适应证受疾病状态与药物相对禁忌证影响
• 适用于PR治疗后复发或应答不佳患者，初治患者也可考虑
• 部分DAAs将失代偿肝硬化列为禁忌证，严重肾功能受损患者使用需慎重，儿童应用暂不确定

治疗人群

• 所有HCV RNA阳性、有治疗意愿、无治疗禁忌证患者均应接受治疗
• 优先治疗人群
  • 重度肝纤维化或肝硬化患者等病情高风险人群
  • 有显著HCV感染相关肝外表现患者
  • HCV感染高风险人群
• 中度、轻度肝纤维化或无纤维化CHC患者也应积极考虑治疗

PR治疗初治患者及监测

治疗方案

• 基因1型或基因6型
  • 首选PR治疗，基本疗程48周，根据应答处理
  • 或在医师指导下使用DAAs治疗
• 基因2型、3型
  • 首选PR治疗，RBV给药剂量根据情况调整，根据应答处理
  • 或在医师指导下使用DAAs治疗

随访和监测

• 治疗前监测：肝肾功能、血常规等
• 生物化学指标检测：治疗期间每月查ALT，治疗结束后6个月内每2个月检测1次
• 病毒学检查：基线及治疗4、12、24、48周以及治疗结束后24周检测血清HCV RNA水平
• 不良反应监测：评估不良反应，监测血液学不良反应，定期检测甲状腺功能等

PR经治未获得SVR患者

• 分类
  • 病毒学复发：治疗结束时HCV RNA未检测到，停药后24周内阳转
  • 无应答：治疗中未出现HCV RNA阴性，部分患者治疗12周HCV RNA下降＜2log10IU／ml
• 复发患者再次治疗
  • 首选DAAs治疗方案
  • DAAs不可及：不同既往治疗情况，PegIFNα联合RBV治疗48周，SVR率不同
  • 无迫切治疗需求可等待更多药物
• 无应答患者再次治疗
  • 首选DAAs治疗方案
  • DAAs不可及：不同既往治疗情况，PegIFNα联合RBV治疗72周，SVR率不同
  • 24周仍未应答应停止治疗
• 推荐意见
  • 复发或无应答患者首选DAAs治疗
  • 未采用PegIFNα联合RBV或剂量疗程不足致复发患者，PegIFNα联合RBV再治48周
  • 复发且无迫切治疗需求可等待适合药物
  • 未采用PegIFNα联合RBV或剂量疗程不足无应答患者，PegIFNα联合RBV再治72周
  • 规范PR治疗无应答患者，有迫切需求尽早DAAs治疗，否则等待适合药物

DAAs初治及经治患者

• 治疗前检测
  • 检测HCV基因型，基因1型区分1a或1b型
• 不同基因型治疗方案
  • 基因1型：多种联合治疗方案，疗程因患者情况而异
  • 基因2型：两种治疗方案，肝硬化患者疗程延长
  • 基因3型：三种治疗方案，肝硬化经治患者部分方案不建议
  • 基因4型：含IFN和两个DAAs三联方案及无IFN方案同基因1型
  • 基因5/6型：三种治疗方案，肝硬化患者加用RBV或延长疗程
• 监测与注意事项
  • 疗效监测：检测HCV RNA水平
  • 安全性监测：避孕、肾功能监测、了解药物相互作用

特殊人群抗病毒治疗推荐意见

儿童治疗和管理

• 诊断评价同成人，治疗指征更严格
• 批准药物为普通IFNα或PegIFNα，适合2岁以上儿童
• DAAs未做儿童临床研究

肾损害患者治疗和管理

• 评估疾病风险和严重程度后决定治疗
• 首选无IFN和无RBV的DAAs方案
• GFR不同，DAAs剂量调整不同
• 也可选PR方案，调整RBV和PegIFNα剂量

肝移植患者治疗和管理

• 肝移植后HCV再感染或复发及时治疗
• 首选无IFN的DAAs联合方案，肝移植超3个月可用PR方案
• 等待肝移植患者移植前治疗
• 不同肝功能分级选择不同治疗方案

肝硬化患者治疗

• 获SVR后失代偿和HCC概率降低
• 获SVR概率低于轻、中度纤维化患者
• 密切观察药物不良反应，监测并发症

特殊人群治疗和管理

肝功能代偿较好的肝硬化患者

• 病毒基因型不同，选择以IFN为基础的“二联”或“三联”治疗
• 可获得DAAs，选无IFN的DAAs联合治疗，如sofosbuvir／daclatasvir（全基因型）等，治疗12 - 24周

Child - Pugh B／C级失代偿期肝硬化患者

• 首选尽早肝移植
• 不能移植，抗病毒改善肝功能和延长生存期，专家指导下进行
• sofosbuvir／daclatasvir可治所有基因型患者

静脉注射毒品感染HCV者

• 关注吸毒与疾病进展、疗效关系，监测感染，治疗期间戒毒
• 可获DAAs，选无IFN方案，强调个体化治疗

血友病／地中海贫血等血液疾病患者

• 血友病等合并感染，早期IFN联合RBV治疗，总清除率53％
• 抗HCV方案与非凝血紊乱患者相同，注意补充凝血因子，无创监测
• 地中海贫血等患者，选无IFN和无RBV的DAAs联合方案；含RBV时，监测血常规，必要时输血

精神疾患患者

• 慢性HCV感染可致精神异常，与肝性脑病鉴别
• 有精神病史，Peg IFNα治疗禁忌，选无IFN的DAAs治疗
• 治疗出现精神症状，用抗精神类药物，注意药物相互作用，定期复查

HBV合并感染患者

• 检测HBV和HCV活动状态选抗病毒方案
• HCV RNA阳且HBV DNA低于检测值，选抗HCV药，治疗后监测HBV DNA
• HBV DNA和HCV RNA均阳，先PR抗HCV，监测HBV DNA，活动时加用抗HBV药
• HCV RNA阴而HBV DNA阳，用IFN或核苷（酸）类似物抗HBV
• 均低于检测值，定期复查，暂缓抗病毒

HIV合并感染患者

• 评估是否抗HCV治疗，治疗前评估肝脏情况
• 免疫力低下，CD4＋T淋巴细胞＜200个／μl时抗HCV可增加其水平
• PR治疗避免用去羟肌苷等药
• 治疗方案与单纯慢性HCV患者相同
• 基因2／3型，PegIFNα联合固定剂量RBV；基因1型，PegIFNa联合以体质量为基础的RBV
• 早期应答佳疗程24周，不佳疗程48周
• 基因1型且HIV活动，ledipasvir／sofosbuvir加RBV治疗12周，有禁忌或代偿期肝硬化治疗24周
• sofosbuvir联合daclatasvir治疗12周用于所有基因型患者

急性丙型肝炎患者

• 慢性化率50％ - 90％，积极处理
• 何时治疗观点不一，有ALT升高建议治疗；或持续12周HCV RNA阳性才治疗
• 单用IFN治疗SVR率高达90％，合并HIV感染SVR率低
• 早期应答佳，单用PegIFNα治疗12周；不佳则联合或不联合RBV治疗48周
• HIV患者合并感染，PR治疗疗程24周
• 慢性HCV的无IFN、无RBV方案可用于急性患者，数据有限
• HCV暴露后预防性治疗缺乏有效数据

推荐意见

儿童患者

• 2岁以上，PegIFNα - 2a、PegIFNα - 2b联合RBV，治疗时间同成人

肾功能不全患者

• simeprevir等可用于合并肾功能不全患者，eGFR＜30$ml\cdot \min ^{-1}\cdot 1.73m^{-2}$和终末期肾病患者用sofosbuvir无证据
• PegIFNα联合RBV根据eGFR调整剂量

肝移植患者

• 移植前至少30d开始抗病毒，选sofosbuvir＋RBV等方案
• 移植后复发或再感染，选sofosbuvir ＋RBV等方案；移植超3个月，可用PegIFNα+RBV等方案

肝硬化患者

• 代偿期，用标准剂量PegIFNα联合RBV等方案，优先无IFN方案
• 失代偿期，选无IFN和无RBV方案，如sofosbuvir＋daclatasvir等
• 所有肝硬化患者获SVR后每6个月肝脏超声监测HCC
• 首选无IFN或PegIFN为基础的新“三联”方案，评估安全性和有效性

特殊感染人群

• 注射毒品感染HCV者，首选无IFN或PegIFN为基础的新“三联”方案，获SVR后监测再感染
• 血友病等凝血功能紊乱患者，治疗方案与不合并者相同
• 地中海贫血等患者，选无IFN和无RBV的DAAs联合方案，用RBV时监测血常规
• 有精神病史患者，条件允许选无IFN的DAAs治疗，治疗前后评估和监测精神状态，注意药物相互作用
• 合并HBV感染，HCV治疗与单纯感染相同，监测HBV DNA，活动时加用抗HBV药
• 合并HIV感染，HCV治疗与单纯感染PR方案相同，根据不同情况选不同方案
• 急性HCV感染患者，推荐单用PegIFNα治疗
• HIV患者合并急性HCV感染，PR治疗疗程24周

监测和随访

未治疗或治疗失败患者

• 明确未治疗原因及对疾病进展影响，先治影响生存的疾病，找抗病毒时机
• 失代偿期肝硬化和HCC患者考虑肝移植
• 不能治疗，无创诊断每年复查肝纤维化；肝硬化患者每6个月复查腹部超声和AFP
• 治疗失败者，明确既往方案、失败类型、有无肝硬化，选无交叉靶点的DAA组合方案
• 每年复查肝纤维化、胃镜观察食管胃底静脉曲张

肝硬化患者

• 无论是否获SVR，每6个月复查腹部超声和AFP，每年复查胃镜

待解决的问题

• CHC进展预警生物学标志物研究
• DAA治疗新方案探索，全基因型标准方案研究
• DAAs与PR治疗策略药物经济学评价
• DAA治疗CHC获SVR后长期有效性和安全性
• DAA治疗肝硬化及失代偿患者获SVR后改善并发症及预后研究
• DAA治疗对预防肝硬化及并发症和HCC长期影响
• DAA耐药及药物相互作用，关注与中草药相互作用
• DAA在特殊人群中有效性和安全性研究
• 卫生经济学研究，降低药价，提高治疗可及性